BMC Infectious Diseases Band 22, Artikelnummer: 152 (2022 ) Diesen Artikel zitierenViele Studien belegen die schützende Wirkung des Stillens auf Atemwegsinfektionen.Obwohl Säuglingsanfangsnahrung entwickelt wurde, um angemessene Ernährungslösungen bereitzustellen, müssen viele Komponenten in Muttermilch, die zum Schutz von Neugeborenen beitragen und die Immunentwicklung unterstützen, noch identifiziert werden.In diesem Artikel stellen wir die Methodik der Kohorte „Protecting against Respiratory tract lnfections through human Milk Analysis“ (PRIMA) vor, die eine beobachtende, prospektive und multizentrische Geburtskohorte ist, die darauf abzielt, neue Schutzfunktionen von Komponenten in der Muttermilch zu identifizieren gegen Atemwegsinfektionen und allergische Erkrankungen in jungen Jahren.Für die PRIMA-Humanmilchkohorte streben wir an, 1000 Mutter-Kind-Paare im ersten Monat nach der Geburt zu rekrutieren.Eine Woche, einen, drei und sechs Monate nach der Geburt werden frische Muttermilchproben entnommen und verarbeitet.Um schützende Komponenten zu identifizieren, werden der Gehalt an erregerspezifischen Antikörpern, die T-Zell-Zusammensetzung, Humanmilch-Oligosaccharide sowie extrazelluläre Vesikel (EVs) in den Milchproben in Bezug auf klinische Daten analysiert, die alle zwei Wochen gesammelt werden Elternfragebögen.Das primäre Ergebnis dieser Studie ist die Anzahl der von den Eltern gemeldeten medizinisch behandelten Atemwegsinfektionen.Sekundäre Ergebnisse, die gemessen werden, sind vom Arzt diagnostizierte (Atemwegs-)Infektionen und Allergien im ersten Lebensjahr.Die PRIMA-Muttermilchkohorte wird eine große prospektive gesunde Geburtskohorte sein, in der wir einen integrierten, multidisziplinären Ansatz verwenden werden, um die Längswirkung von Muttermilchkomponenten zu identifizieren, die eine Rolle bei der Prävention von (Atemwegs-)Infektionen und Allergien im ersten Lebensjahr spielen.Letztendlich glauben wir, dass diese Studie neue Einblicke in immunmodulatorische Komponenten in der Muttermilch liefern wird.Dies kann eine Optimierung der Säuglingsnahrung für alle nicht gestillten Säuglinge ermöglichen.Infektionen der Atemwege sind eine der Hauptkrankheitsursachen bei Säuglingen, insbesondere in den ersten 5 Lebensjahren [1].Für das Jahr 2015 wurde geschätzt, dass weltweit 703.900 Kinder unter fünf Jahren an Infektionen der unteren Atemwege starben [2].Die meisten Atemwegsinfektionen bei Kindern werden durch Virusinfektionen verursacht, wobei das Respiratory Syncytial Virus (RSV), das Influenzavirus (IFV), das Parainfluenzavirus (PIV) und das Metapneumovirus (MPV) die am häufigsten vorkommenden Viren sind [3, 4].Jedes Jahr wurden in Europa etwa 41,3–112,0 pro 1000 Kinder unter einem Jahr wegen RSV ins Krankenhaus eingeliefert [5].Dies führt dazu, dass in den Niederlanden etwa 28.000 Säuglinge wegen RSV-Bronchiolitis medizinisch versorgt werden müssen [6, 7], von denen etwa 2.000 einen Krankenhausaufenthalt benötigen.Hospitalisierungen wegen Atemwegsinfektionen führen nicht nur zu erheblichen Kosten, sondern sind auch mit rezidivierendem Giemen, Asthma und langfristig eingeschränkter Lungenfunktion verbunden [8,9,10,11].Das Stillen hat eindeutig mehrere Vorteile für Säuglinge, wie z. B. die Fähigkeit, sich gegen das Risiko und die Auswirkungen von Neugeboreneninfektionen zu schützen [12, 13].Zum Beispiel sind Säuglinge, die nicht ausschließlich gestillt werden, in Bezug auf eine Vielzahl von häufigen Infektionen einem höheren Risiko ausgesetzt, im frühen Leben ins Krankenhaus eingeliefert zu werden [14].Ausschließliches Stillen bis zum Alter von vier Monaten, gefolgt von teilweisem Stillen, ist sowohl mit einer Verringerung von Magen-Darm- als auch Atemwegsinfektionen verbunden [15, 16].Säuglinge, die mit einer RSV-Infektion ins Krankenhaus eingeliefert wurden, wurden mit geringerer Wahrscheinlichkeit gestillt [10, 17].Darüber hinaus war in einer aktuellen Metaanalyse einer der acht Risikofaktoren für eine RSV-induzierte akute Infektion der unteren Atemwege bei Kindern „kein Stillen“ mit einem Odds Ratio von 2,24 (95 % KI 1,56–3,20) [18]. .Eine ähnliche Schutzwirkung des Stillens wurde für andere häufige Atemwegserreger wie Influenza und invasive Pneumokokken-Erkrankungen beobachtet [19, 20].Eine Metaanalyse favorisierte stark das Stillen gegenüber der Säuglingsnahrung, um das Risiko von Magen-Darm-Infektionen zu reduzieren (dh 0,36 (95 % Konfidenzintervall (KI) 0,3 bis 0,41)) [12].Dieser Befund wurde durch eine weitere Metaanalyse gestützt, die eine höhere Säuglingssterblichkeit aufgrund von Durchfallerkrankungen bei Kindern beschrieb, die in den ersten sechs Lebensmonaten nicht ausschließlich gestillt wurden [21].Die protektive Wirkung des Stillens auf die Entstehung allergischer Erkrankungen ist im Vergleich zu Infektionskrankheiten weniger stark ausgeprägt.In einer Metaanalyse wurde festgestellt, dass das Stillen vor Asthma im Alter von fünf bis achtzehn Jahren, Ekzemen bis zum Alter von zwei Jahren und vor allergischer Rhinitis bis zum Alter von fünf Jahren schützt [22].Ähnliche Ergebnisse wurden in anderen Studien beobachtet, beispielsweise in der CHILD-Studie, die herausfand, dass direktes Stillen in den ersten drei Lebensjahren den besten Schutz vor Asthma bietet [23, 24].Es gibt jedoch auch andere Studien, die belegen, dass beim Stillen von Kindern sogar ein erhöhtes Risiko für (leichte) allergische Erkrankungen besteht [25,26,27].Der Einfluss des Stillens auf die Entstehung allergischer Erkrankungen ist besonders schwer zu beurteilen, da allergische Erkrankungen unterschiedlich definiert und die Laktationsdauer unterschiedlich verglichen werden [28].Da die Zusammensetzung des Stillens variabel ist, kann es durchaus sein, dass nur einige Bestandteile des Stillens vor allergischen Erkrankungen schützen und nicht das Stillen selbst [28].Diese Hypothese wird durch die Ergebnisse von Lodge et al.wo Gruppen von humanen Milcholigosacchariden (HMOs) mit einer erhöhten oder verringerten Veränderung der Entwicklung allergischer Erkrankungen bei Säuglingen assoziiert waren [29].Dies deutet darauf hin, dass das Stillen schützende Komponenten enthält, die eine immunmodulatorische Kapazität haben können.Mehrere Komponenten in der Muttermilch wurden mit dem Infektionsrisiko im ersten Säuglingsjahr in Verbindung gebracht.In erster Linie wird anerkannt, dass Antikörper in der Muttermilch eine zentrale Rolle beim Schutz von Säuglingen vor verschiedenen Krankheitserregern spielen.Es ist jedoch noch unklar, welches Antikörper-Repertoire günstig wäre und wie die Wirkung von Antikörpern im Vergleich zu anderen Muttermilchbestandteilen ist.Breakeyet al.zeigten, dass hohe IgA-Antikörpertiter mit einer Verringerung von Infektionsepisoden verbunden sind, wohingegen Mazur et al.beschrieben, dass RSV-spezifische mütterliche IgG-, aber nicht IgA-Antikörper in der Stillzeit mit einer Verringerung des Risikos von RSV-Infektionen verbunden sind [30, 31].Neben erregerspezifischen Antikörpern enthält Muttermilch noch viele weitere Bestandteile mit Schutzwirkung.Ramani et al.zeigten, dass höhere Konzentrationen des HMO 2'-Fucosyllactose (2'-FL) mit symptomatischen Rotavirusinfektionen assoziiert waren, während in einer anderen Studie das Vorhandensein von 2'-FL mit einem relativen Schutz vor Infektionen der Atemwege assoziiert war [32, 33].Es wurde gezeigt, dass die Zugabe spezifischer präbiotischer Oligosaccharidmischungen zu Säuglingsanfangsnahrung den Anteil von Infektionen und allergischen Erkrankungen bei Kindern im Vergleich zu Standard-Säuglingsnahrung verringert [34,35,36,37,38].In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass HMOs ihre Wirkungen über verschiedene Mechanismen ausüben.Beispielsweise sind HMOs dafür bekannt, die Wechselwirkungen zwischen Immunzellen (z. B. dendritische und T-Zellen) zu beeinflussen, die Schleimhautbarriere und die Reifung des Immunsystems zu stimulieren, die Immunantwort nach der Bildung von Antigen-Antikörper-Komplexen zu modulieren und die Immunantwort nach der Bildung von zu beeinflussen (endogene) Antikörper-Antigen-Komplexe [39,40,41,42,43,44].HMOs können auch das Darmmikrobiom des Säuglings beeinflussen.Mit Milch gefütterte Kinder haben normalerweise ein Darmmikrobiom, das von Lactobacillus-Arten und Bifidobakterien dominiert wird, im Vergleich zu Kindern, die mit Säuglingsnahrung gefüttert werden [45, 46]. Darüber hinaus haben Ramani et al.Fund, dass LNT (Lacto-N-Tetraose) und 6'SL (6'-Sialyllactose) beide mit Enterobacter- und Klebsiella-Spezies assoziiert waren [32].Neben erregerspezifischen Antikörpern und HMOs enthält Muttermilch viele weitere Bestandteile, darunter Immunzellen und extrazelluläre Vesikel (EVs) [47,48,49,50,51].Mehrere in Muttermilch-EVs nachgewiesene miRNAs waren immunbezogene miRNAs [52].Aktivierte und Gedächtnis-T-Zellen scheinen in frühen menschlichen Milchproben und Proben von infizierten Müttern angereichert zu sein, T-Zellen scheinen auch die Expression von Immunproteinen während einer mütterlichen Infektion zu erhöhen [53].Trotz jahrzehntelanger Entwicklung und Verbesserung von Säuglingsanfangsnahrung sind mit Säuglingsnahrung gefütterte Kinder immer noch anfälliger für Infektionen in ihrem frühen Leben [12].Welchen Einfluss die verschiedenen Muttermilchbestandteile auf die Immunentwicklung haben und wie sie die Anfälligkeit für Infektionen und allergische Erkrankungen reduzieren, ist weitgehend unbekannt.Daher haben wir die PRIMA-Humanmilchkohorte initiiert, in der wir die Bestandteile der Muttermilch untersuchen werden, die Kinder vor Infektionen, insbesondere Atemwegsinfektionen, und allergischen Erkrankungen schützen können.Der Mehrwert dieser Kohorte ist ihr starker Fokus auf Infektionskrankheiten und allergische Erkrankungen in Kombination mit einer detaillierten immunologischen Analyse der Proben auf verschiedene Komponenten (Zusatzdatei 2: Zusatzprotokoll).Darüber hinaus werden wir prospektive Daten mit längsschnittlicher Stillstichprobe bei n = 1000 Kindern erheben, die über mehrere Wintersaisonen verteilt sind.Identifizierung von Bestandteilen in der Muttermilch, die mit einem verringerten Risiko für von den Eltern gemeldete medizinisch betreute Atemwegsinfektionen (MARI) während des ersten Lebensjahres bei gesunden, termingerecht gestillten Säuglingen in Verbindung stehen.Um festzustellen, welche Bestandteile oder Kombinationen von Bestandteilen in der Muttermilch während des ersten Lebensjahres vor allen von den Eltern gemeldeten (medizinisch betreuten) und vom Arzt gemeldeten Infektionen schützen.Um festzustellen, welche Bestandteile oder Kombinationen von Bestandteilen in der Muttermilch vor der Entwicklung von allergischen Erkrankungen schützen, die von Eltern und Ärzten während des ersten Lebensjahres gemeldet wurden.Identifizierung (innerhalb einer Untergruppe), welche Wege am Schutz beteiligt sind, der von der Mutter auf das Kind übertragen wird (Muttermilch, Nabelschnurblut und Fruchtwasser) und vor allen von den Eltern gemeldeten, ärztlich gemeldeten Infektionen/allergischen Erkrankungen während des ersten Lebensjahres schützen .Untersuchung des zugrunde liegenden Wirkungsmechanismus der Komponenten, die als schützend vor MARI, anderen Infektionen und/oder allergischen Erkrankungen identifiziert wurden.Die Anzahl der von den Eltern gemeldeten ärztlich behandelten Atemwegsinfektionen im ersten Lebensjahr.Die Anzahl der ärztlich gemeldeten ärztlich behandelten Atemwegsinfektionen im ersten Lebensjahr.Die Anzahl anderer von den Eltern gemeldeter Infektionen während des ersten Lebensjahres.Die Anzahl der von den Eltern gemeldeten allergischen Erkrankungen (z. B. atopische Dermatitis und Ei-/Kuhmilchallergie) im ersten Lebensjahr.Die Anzahl anderer ärztlich gemeldeter Infektionen im ersten Lebensjahr.Die Anzahl der ärztlich gemeldeten Allergien im ersten Lebensjahr.Die Anzahl der Antibiotika-Zyklen im ersten LebensjahrIn dieser prospektiven Beobachtungskohorte werden wir im ersten Monat nach der Geburt insgesamt 1000 Mutter-Kind-Paare rekrutieren.Die Studienpopulation besteht aus gesunden Müttern und Kindern in der Region Utrecht, Niederlande, die bereits mit dem Stillen begonnen haben.Muttermilchproben werden nach Möglichkeit nach einer Woche, einem Monat, drei Monaten und sechs Monaten entnommen (Abb. 1).Diese Zeitpunkte umfassen Kolostrum-/Übergangsmilchproben (innerhalb der ersten Woche nach der Geburt), frühreife (einmonatige Probe) und spätreife Proben (drei und sechs Monate) [54, 55].Während des ersten Jahres der Nachsorge melden Mütter ihre Anfälligkeit und die ihres Kindes für Infektions- und allergische Erkrankungen, indem sie alle zwei Wochen digitale Fragebögen ausfüllen, die per E-Mail gesendet werden, bis das Kind ein Jahr alt ist.Nachdem der Säugling das Alter von einem Jahr erreicht hat, wird sein Hausarzt kontaktiert, um klinische Daten zu infektiösen Episoden zu sammeln, z. B. Antibiotikagebrauch und Sputumkulturen während des ersten Lebensjahres (Zusätzliche Akte 1: Abb. S1).In einer verschachtelten Untergruppe (n = 20) werden wir zusätzliche Proben von mütterlichem Blut, Nabelschnurblut, Fruchtwasser und Speichel von Neugeborenen sowie Kotproben von Neugeborenen sammeln.Diese Untergruppe wird als Pilotprojekt verwendet, um die Wirkung aller verschiedenen Wege zu untersuchen, über die Mütter immunaktive Komponenten übertragen können.Überblick über die Probenentnahme und den Zeitpunkt des Fragebogens: Überblick über den Zeitpunkt der Probenentnahme und den Versand der Fragebögen an die ElternDie Zusammensetzung der Milchprobe wird mit klinischen Daten verknüpft, um die Bestandteile oder Kombinationen von Bestandteilen zu identifizieren, die mit medizinisch behandelten Atemwegsinfektionen, anderen Infektionen und/oder Allergien in Verbindung stehen.Die Muttermilchproben werden in der Biobank des UMC Utrecht für zukünftige Forschungszwecke aufbewahrt, wodurch die Qualität der Probenlagerung sichergestellt wird.Die Studienrekrutierung begann im März 2019 und rekrutiert noch Teilnehmer.Das erwartete Enddatum der Rekrutierung wird im Juni 2023 sein. Folglich wird die Studie ein Jahr später im Juni 2024 enden. Die Studie ist im niederländischen Studienregister (https://www.trialregister.nl/) unter der Protokollnummer NL9056 registriert.Die Teilnehmer werden auf den geburtshilflichen Stationen des Universitätsklinikums Utrecht (tertiäres Zentrum) und des Diakonessenhuis-Krankenhauses Utrecht (sekundäres Zentrum) rekrutiert.Die Teilnehmer werden auf zwei verschiedene Arten rekrutiert.Mütter, die auf den geburtshilflichen Stationen beider Krankenhäuser aufgenommen werden, werden von ihren Hebammen über die Studie informiert.Mütter werden gebeten, ihre Kontaktdaten mit den Forschern der PRIMA-Kohorte zu teilen.Mütter, die der Weitergabe ihrer Kontaktdaten zugestimmt haben, werden daraufhin kontaktiert.Mütter, die im primärversorgten Geburtshaus des Universitätsklinikums Utrecht gebären, erhalten bei der Entlassung einen Brief von ihren Hebammen.Dieses Schreiben enthält Informationen über die Studie und die Möglichkeit, sich von der Kontaktaufnahme durch die Forscher abzumelden.48 h nach der Entlassung erhalten die Forschenden nur noch die Kontaktdaten der Eltern, die keinen Widerspruch gegen eine Kontaktaufnahme geäußert haben.Mütter werden von den Forschern während des ersten Telefonats nach Eignung überprüft.Zusätzliche Informationen über die Studie werden zur Verfügung gestellt, und wann immer die Eltern zur Teilnahme bereit sind, erhalten sie die Patienteninformationsmappe und der erste Hausbesuch, um Milch und Einverständniserklärungen abzuholen, wird geplant.Der Einschluss erfolgt innerhalb der ersten Woche nach der Geburt.Eine Übersicht über die Einschlusskriterien und die Übersicht der Studienaktivitäten findet sich in Tabelle 1 bzw. Zusatzdatei 1: Abb. S1.Bei der Aufnahme füllen die Eltern einen Baseline-Fragebogen aus, um Daten zu sammeln (Abb. 1):Perinatale und Schwangerschaftsgesundheitsmerkmale.Impfstatus der Mutter.Nach der Aufnahme erhalten die Teilnehmer alle 2 Wochen einen Fragebogen, in dem Daten erhoben werden über:Infektionsepisoden, allergische Symptome, Essgewohnheiten, Tagesbetreuung und Wachstumsmerkmale des Säuglings.Arztbesuche, gestellte Diagnosen und dem Säugling verschriebene Medikamente.Medikamenteneinnahme und Gesundheitszustand der MutterNach 6 und 12 Monaten wird dem 2-wöchigen Fragebogen ein zusätzlicher Fragebogen hinzugefügt, um eventuelle allergische Krankheitsmanifestationen zu erfassen (Abb. 1).Dieser Fragebogen basiert auf den Säuglingskohortenfragebögen von EuroPrevall, die entwickelt wurden, um die Prävalenz von Allergien in der europäischen Bevölkerung zu untersuchen [56].Mit zwölf Monaten werden der Impfstatus des Säuglings, Veränderungen im Haushalt (z. B. Anzahl der Kinder oder Haustiere) und nähere Angaben zu einer etwaigen Krankenhausaufnahme des Säuglings erfasst (Abb. 1).Die Proben werden von den Teilnehmern zu Hause gesammelt, entweder per Hand oder mit einer Milchpumpe.Innerhalb von 24 h sammelt das Studienpersonal die Proben und notiert den Zeitpunkt des Abpumpens, die Methode des Abpumpens und ob die Milch vor, während oder nach einer Fütterung gesammelt wurde oder ob es sich um eine vollständige Fütterungsprobe handelte.Die Teilnehmer lagern die Milchproben in ihrem eigenen Kühlschrank, bis das Studienpersonal die Proben auf Eis sammelt und an das UMC Utrecht-Labor übergibt.Nach dem Milchabpumpen wird die Milch bis zur Verarbeitung auf Eis oder im Kühlschrank gelagert.Wir erfassen, wann die Probe abgepumpt wurde und ob es sich um eine Vollmilchprobe handelt oder um Milch, die nur vor oder nach einer Vollmilchfütterung gesammelt wurde.Innerhalb von 24 Stunden nach der Entnahme werden die Proben gemäß dem Protokoll von Zonneveld et al. verarbeitet, wobei die 600-fache Schwerkraft anstelle der 3000-fachen Schwerkraft verwendet wird, um lebende Zellen zu erhalten (Zusatzdatei 2: Abb. S2) [57].Nach der Verarbeitung werden Milchüberstand und Sahnefraktionen in Kryoröhrchen bei – 80 °C gelagert.Frische Zellfraktionen werden für T-Zell-Assays verwendet.Die Antikörper- und HMO-Zusammensetzung wird im Milchüberstand gemessen.Proben, die für die EV-Analyse verwendet werden, werden innerhalb von 30 Minuten nach der Entnahme gemäß dem oben genannten Protokoll von Zonneveld et al. verarbeitet.[57].Um sicherzustellen, dass die Proben innerhalb von 30 Minuten verarbeitet werden, werden nur Teilnehmerinnen für die EV-Isolierung ausgewählt, die in unmittelbarer Nähe des Labors leben und in der ersten Woche nach der Geburt eine ausreichende Milchproduktion hatten.Das Studienpersonal ist zum Zeitpunkt der Milchentnahme anwesend und überführt die Proben innerhalb von 20 Minuten bei 37C6 in unser Labor.Die Gesamttransportzeit wird für jede Probe aufgezeichnet.Die in dieser Kohorte gesammelten Milchproben werden auf die Antikörper- und Oligosaccharidzusammensetzung analysiert (Fraktion D, Zusatzdatei 2: Abb. S2).Die EV- und T-Zellzusammensetzung wird in Untergruppen analysiert.Die HMO-Zusammensetzung wird durch auf Massenspektrometrie (MS) basierende Ansätze bestimmt.Jüngste Fortschritte in der Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie (LC-MS) ermöglichen den Nachweis einer Vielzahl von HMOs und die Bestimmung der relativen HMO-Konzentration [58].Ein kürzlich veröffentlichter LC-MS-Assay hat gezeigt, dass Tri-, Tetra-, Penta- und Hexaosen aus menschlicher Milch in einem einzigen LC-MS-Assaylauf halbquantitativ nachgewiesen werden können[58].Neben HMOs werden Proben mit einem Bead-basierten Multiplex-Assay auf die Antikörperzusammensetzung analysiert.Es wurde zuvor gezeigt, dass Bead-basierte Multiplex-Assays zuverlässig Antikörpertiter gegen mehrere Pathogene im Blut messen können und ein wirksames Mittel zur Beurteilung der Immunität in einer Population sind [59,60,61,62,63].Nach der Optimierung werden wir einen Bead-basierten Multiplex verwenden, um erregerspezifische Antikörper zu bestimmen, z ,60,61,62,64].Darüber hinaus werden wir auch einen Bead-basierten Multiplex-Assay verwenden, um die Konzentration aller humanen Antikörper-Isotypen und ihrer Unterklassen zu bestimmen [59,60,61,62].Vorläufige Daten zeigten, dass es auch möglich ist, diese Assays in Muttermilchproben zu verwenden, obwohl wir diese Multiplex-Assays für die Messung von Humanmilch-Antikörpertitern weiter optimieren müssen.In einer zufällig ausgewählten Untergruppe werden wir T-Zell-Profile und funktionelles Skewing mit Durchflusszytometrie sowie ihr Transkriptom- und T-Zell-Rezeptor (TCR)-Repertoire mit Einzelzell-RNA/TCR-Sequenzierung analysieren.Wir stützen unsere Berechnung der Probengröße auf die Variation der 2'-FL-Konzentration, da dies eines der am häufigsten vorkommenden HMOs in der Muttermilch ist [65].Die Stichprobengröße von 1000 Teilnehmern hat eine 80%ige Aussagekraft, um ein Verhältnis der Mittelwerte von 0,91 bei Personen mit vs. Personen ohne eine von den Eltern gemeldete medizinisch behandelte Atemwegsinfektion unter Verwendung eines zweiseitigen t-Tests mit zwei Stichproben zu erkennen, unter der Annahme, dass 10 % der Kohortenteilnehmer haben eine von den Eltern gemeldete medizinisch behandelte Atemwegsinfektion (N = 100) und die 2'-FL-HMO-Konzentration in der Bevölkerung hat einen Mittelwert von 3 g/l, eine Standardabweichung von 1 g/l und eine Normalverteilung [65].Das Signifikanzniveau (Alpha) beträgt 0,05.Die Stichprobengröße wurde mit Power Analysis for Sample Size (PASS) 2008 berechnet.Das Hauptziel dieser Studie ist es, Komponenten in der Muttermilch zu identifizieren, die mit einem verringerten Risiko für von den Eltern gemeldete MARI verbunden sind.Dazu analysieren wir den Zusammenhang zwischen der 2'FL-Konzentration und dem MARI im ersten Lebensjahr mittels Regressionsanalyse.Der mögliche Zusammenhang zwischen 2'-FL-Konzentrationen und der Anzahl der von den Eltern gemeldeten medizinisch behandelten Atemwegsinfektionen während des ersten Lebensjahres wird mithilfe einer multivariablen Poisson-Regressionsanalyse bestimmt, wobei potenzielle Confounder angepasst werden.Potenzielle Confounder werden durch eine Literaturrecherche, ergänzt durch Expertenwissen, identifiziert.Wir werden analysieren, ob der Zeitpunkt der mütterlichen Atopie, der Geburtsmonat, die Dauer der Laktation nach der Geburt, die Jahreszeit, der sozioökonomische Status und die ethnische Zugehörigkeit die Wirkung von HMOs auf die Anzahl von Atemwegsinfektionen beeinflussen.Für unsere sekundäre Analyse werden wir die Beziehung zwischen HMOs (außer 2'FL) oder Antikörpern und MARI auf ähnliche Weise wie 2'FL unter Verwendung von Regressionsanalyse und Poisson-Analyse analysieren.Für die Sekundäranalyse basiert der statistische Analyseplan auf der Kohorte von 1000 Mutter-Kind-Paaren, die Milchproben sowie konsekutive Fragebogendaten in Bezug auf von Eltern gemeldete medizinisch betreute Atemwegsinfektionen (MARI) bereitstellen.Basierend auf den von den Eltern gemeldeten Symptomen der Atemwegsinfektion wird die Anzahl der Infektionsepisoden während des ersten Lebensjahres definiert und die Kohorte in zwei Gruppen unterteilt (hohe Infektionshäufigkeit vs. niedrige Infektionshäufigkeit).Wir werden die Beziehung zwischen HMOs und Antikörpern und MARI mit einer auf maschinellem Lernen basierenden multivariaten Analyse analysieren.Wir werden den Algorithmus für die rekursive Ensemble-Merkmalsauswahl (REFS) [66] verwenden, um die Variablen auf den minimal notwendigen Satz zu reduzieren, um zwischen den beiden Gruppen (Signatur) zu unterscheiden.REFS wurde erfolgreich auf verschiedene Arten komplexer biologischer Daten angewendet und hat sich als genauer [67] als univariate Methoden und stabil genug zwischen Datensätzen erwiesen [68].Schließlich werden wir zur Validierung unserer Ergebnisse Metriken wie die Fläche unter der Kurve (AUC) und die Receiver Operating Characteristic (ROC)-Kurve [69, 70] verwenden, um die diagnostische Vorhersage anhand der gefundenen Signatur zu validieren.Ein ähnlicher Ansatz kann bei der Untersuchung des Zusammenhangs zwischen von Eltern und Ärzten berichteten allergischen Erkrankungen während des ersten Lebensjahres (hohe Allergiehäufigkeit vs. geringe Allergiehäufigkeit) und HMOs und Antikörpern in der Muttermilch verfolgt werden.Falls die Nachsorge verloren geht, weil die Eltern aufhören, Symptome zu melden, werden wir die vom Hausarzt abgerufenen Daten verwenden, um die Inzidenz von MARI abzuschätzen.Ist dies nicht möglich, werden wir die fehlenden Daten durch Mehrfachimputation nachrechnen.Wir werden fehlende Daten durch multiple Imputation imputieren.Atemwegsinfektionen sind nach wie vor eine der Hauptursachen für Krankheitslast und Kindertod, wobei RSV der am häufigsten gefundene Erreger ist [4, 17, 71].Im Jahr 2015 wurde der weltweite Tod von 118.200 Kindern unter fünf Jahren auf RSV zurückgeführt [72].Der Schutz vor Atemwegsinfektionen führt nicht nur zu einer Verringerung der Kindersterblichkeit oder anderer Komplikationen, sondern der Schutz vor Virusinfektionen ist auch mit der Verringerung anderer Krankheiten verbunden, wie wiederkehrendem Keuchen im ersten Lebensjahr und sogar Asthma [73, 74].Säuglinge können durch Impfungen entweder früh nach der Geburt oder durch eine mütterliche Impfung während der Schwangerschaft geschützt werden [75].Diese Impfungen lösen eine erregerspezifische Immunantwort aus, die nur diesen spezifischen Erregern Schutz bietet [75].Derzeit steht in der Klinik keine wirksame (mütterliche) Impfung zum Schutz vor RSV-Infektionen zur Verfügung.Eine wichtige und validierte Strategie zur Verringerung der Anzahl von Atemwegsinfektionen ist das Stillen [12, 17].Trotz aller Bemühungen bleibt die Zahl der Kinder, die sechs Monate lang ausschließlich gestillt werden, in einigen Regionen noch immer gering.In den Jahren 2006–2012 wurden nur schätzungsweise 25 % der Säuglinge in der Europäischen Region der Weltgesundheitsorganisation (WHO) in den ersten 6 Monaten ausschließlich gestillt, was weit unter der WHO-Empfehlung von 6 Monaten ausschließlich nach teilweisem Stillen bis zum Alter von zwei Jahren liegt .Das Verständnis der Zusammensetzung der Muttermilch in Bezug auf die Krankheitsanfälligkeit im frühen Leben wird die Entwicklung dringend benötigter Interventionen für Säuglinge leiten, die nicht ausschließlich gestillt werden können.Gegenwärtig mangelt es an Wissen über die spezifischen Bestandteile oder Kombinationen von Bestandteilen in der Muttermilch, die die Schutzfunktion gegen Infektionen unterstützen.Um die Sicherheit und Wirksamkeit von Säuglingsanfangsnahrung verbessern zu können, muss zunächst geklärt werden, welche Bestandteile einschließlich ihres zugrunde liegenden Wirkmechanismus beim Stillen zum Schutz vor Infektionen unerlässlich sind.Die PRIMA-Humanmilchkohorte wurde entwickelt, um menschliche Milchkomponenten in einer neuartigen öffentlich-privaten Zusammenarbeit zu untersuchen.Die PRIMA-Humanmilch-Kohorte wird eine der größten Kohorten sein, die beide Längsschnitt-Humanmilchproben mit prospektiver klinischer Datenerhebung kombiniert.Diese Initiative wird eine einzigartige Möglichkeit bieten, das wissenschaftliche Verständnis hinsichtlich der Schutzwirkung und des Einflusses spezifischer aus Muttermilch gewonnener Komponenten auf den Schutz vor Atemwegsinfektionen und Allergien in jungen Jahren zu erweitern.Daten und Proben aus dieser Kohorte werden verwendet, um den zugrunde liegenden Mechanismus mehrerer Komponenten in der Muttermilch zu untersuchen, was zur Entwicklung neuer Konzepte/Hypothesen für das Management und die Therapie von immunbezogenen Erkrankungen wie Allergien und Infektionen führen könnte.Da das aktuelle Manuskript das Studienprotokoll und keine anderen Daten beschreibt, haben wir im Moment keine Rohdaten zu teilen.Schweres akutes respiratorisches Syndrom Coronavirus 2Power-Analyse für die StichprobengrößeA. Kutsaya, T. Teros-Jaakkola, L. Kakkola, L. Toivonen, V. Peltola, M. Waris et al.Die prospektive klinische und serologische Verlaufskontrolle in der frühen Kindheit zeigt eine hohe subklinische RSV-Infektionsrate und eine relativ hohe Reinfektionsrate innerhalb der ersten 3 Lebensjahre.Epidemiol infizieren.2016;144(8):1622–33.H. Wang, M. Naghavi, C. Allen, RM Barber, ZA Bhutta, A. Carter et al.Globale, regionale und nationale Lebenserwartung, Gesamtmortalität und ursachenspezifische Mortalität für 249 Todesursachen, 1980–2015: eine systematische Analyse für die Global Burden of Disease Study 2015. Lancet.2016;388(10053):1459–544.Pneumonie-Ätiologieforschung für die Kindergesundheitsstudie G. 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